Восточный участок южной границы штата Миссисипи омывают воды Мексиканского залива, на западе Миссисипи граничит с Луизианой. Вторым западным соседом Миссисипи является Арканзас. К северу расположен Теннесси, а восточнее раскинулась Алабама. Река Миссисипи образует естественную западную границу штата.